Trong thập kỷ qua, các nghiên cứu kết hợp trên toàn bộ bộ gen (GWAS) đã bắt đầu xác định những khác biệt hoặc biến thể di truyền phổ biến do di truyền, ảnh hưởng đến nguy cơ mắc bệnh. Giờ đây, các nhà nghiên cứu với sáng kiến GAME-ON do NCI hỗ trợ và Mạng OncoArray đang trên đường hoàn thành vòng nghiên cứu tiên tiến mới nhất về các yếu tố rủi ro di truyền.

Các nhà nghiên cứu này gần đây đã công bố các nghiên cứu xác định hàng chục biến thể di truyền mới liên quan đến nguy cơ phát triển ung thư.

Ví dụ, một nghiên cứu gần đây được công bố trên tạp chí Nature Genetics đã tìm thấy 10 biến thể mới liên quan đến ung thư phổi và các nghiên cứu được công bố trên tạp chí Nature and Nature Genetics đã tìm thấy 72 biến thể mới liên quan đến ung thư vú.

Trong trường hợp ung thư vú, 10 trong số các biến thể rủi ro có liên quan cụ thể đến nguy cơ phát triển bệnh thụ thể estrogen âm tính, có xu hướng tiên lượng xấu và ít ảnh hưởng di truyền trước đây.

Kết quả mới nhất từ Mạng OncoArray, được công bố vào ngày 11 tháng 6 trên tạp chí Nature Genetics , đã xác định thêm 63 biến thể di truyền liên quan đến nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt.

Sáng kiến GAME-ON, hay Hiệp hội và Cơ chế Di truyền trong Ung thư, được NCI tài trợ bắt đầu từ năm 2010 để cung cấp một cái nhìn toàn diện về các biến thể di truyền ảnh hưởng đến nguy cơ đối với năm loại ung thư phổ biến và sau đó điều tra sinh học cơ bản về cách các biến thể đó đóng góp mạo hiểm.

Mạng OncoArray được thành lập bởi các nhà khoa học từ sáng kiến GAME-ON và các tập đoàn dựa trên bệnh tật khác để phát triển một mảng kiểu gen tùy chỉnh mới, hữu ích hơn. Mảng mới này được sử dụng để kiểm tra các biến thể DNA của hàng trăm nghìn người và một số loại ung thư khác nhau.

Stephen Chanock, MD, giám đốc Bộ phận Di truyền và Dịch tễ Ung thư của NCI cho biết, mỗi loại biến thể phổ biến được xác định đều có tác động nhỏ và “không cần thiết hoặc đủ” để tự gây ung thư. Tiến sĩ Chanock nói: “Chúng góp phần tạo nên sự phức tạp của bệnh ung thư.

Cuối cùng, mục đích của GAME-ON là giúp các nhà nghiên cứu hiểu rõ hơn về nguyên nhân sinh học của bệnh ung thư đang được nghiên cứu và cách nhiều yếu tố rủi ro, mỗi yếu tố có tác động nhỏ, tích tụ lại khiến một số người có nhiều khả năng mắc ung thư hơn.

Với thông tin này trong tay, ví dụ, các nhà nghiên cứu có thể xác định các nhóm người cụ thể có thể hưởng lợi nhiều nhất từ việc sàng lọc sớm một bệnh ung thư nhất định hoặc những người có thể trì hoãn việc sàng lọc một cách an toàn trong vài năm, tiến sĩ Stefanie Nelson cho biết. ., giám đốc chương trình tại Phòng Kiểm soát Ung thư và Khoa học Dân số của NCI, người quản lý các khoản tài trợ GAME-ON.

Bà nói: “Sàng lọc ung thư là điều không dễ dàng. “Nếu chúng tôi có thể giúp các bác sĩ lâm sàng tập trung vào những người có nguy cơ cao nhất, điều đó sẽ thực sự hữu ích.”

Sức Mạnh Về Con Số

Động lực thúc đẩy GAME-ON là cố gắng phát triển các khách hàng tiềm năng đầy hứa hẹn thu được từ đợt GWAS đầu tiên, được sử dụng để xác định các biến thể DNA có liên quan đến nguy cơ mắc bệnh. Bắt đầu từ hơn một thập kỷ trước, Tiến sĩ Chanock và các nhà nghiên cứu khác đã bắt đầu sử dụng GWAS để liên kết các biến thể DNA nằm trong bộ gen với nguy cơ ung thư.

Các nghiên cứu của GWAS tiết lộ các dấu hiệu—các biển chỉ dẫn làm nổi bật một vùng của bộ gen có khả năng quan trọng đối với nguy cơ mắc bệnh. Bước tiếp theo là cẩn thận lập bản đồ và khám phá những vùng đó, cố gắng xác định chính xác các biến thể DNA thực tế có thể kích hoạt các tế bào trốn tránh sự kiểm tra bình thường về sự phát triển và trở thành ung thư.

LỖI THAY THẾ NHÚNG: 1100564 Với biến thể: 1839

Trước khi GWAS xuất hiện, các nhà di truyền học thường cố gắng tìm ra cách di truyền ảnh hưởng đến nguy cơ ung thư bằng cách tìm kiếm các gen bị thay đổi trong các gia đình có tỷ lệ ung thư cao bất thường. Ngược lại, nghiên cứu của GWAS có được sức mạnh từ các con số—xét nghiệm DNA từ một số lượng lớn những người không liên quan cả mắc và không mắc bệnh ung thư.

GAME-ON và dự án phụ của nó, Mạng OncoArray, đã tập hợp thông tin di truyền và thông tin lâm sàng chi tiết từ hàng trăm nghìn bệnh nhân để cố gắng xác định những thay đổi trong DNA góp phần vào sự phát triển của bệnh ung thư—một quá trình xảy ra trong nhiều năm— và phân tích sự tương tác giữa di truyền và các yếu tố như cân nặng, chiều cao, sử dụng thuốc lá, uống rượu, nồng độ vitamin D và sử dụng hormone.

Các cộng tác viên của GAME-ON và OncoArray đến từ khắp nơi trên thế giới và từ nhiều lĩnh vực—bao gồm dịch tễ học, thống kê, di truyền học và sinh học phân tử. Họ tiến hành nghiên cứu tại hơn 350 tổ chức ở 60 quốc gia và đã xuất bản hơn 400 bài báo khoa học, bao gồm một số nghiên cứu về mối liên hệ di truyền lớn nhất của bệnh ung thư.

Tính kinh tế nhờ quy mô

Làm việc với các nhà nghiên cứu mạng, công ty Illumina đã tạo ra một microarray DNA tùy chỉnh cho dự án OncoArray. Mảng bao gồm hơn nửa triệu biến thể trên toàn bộ bộ gen.

Một số biến thể được chọn vì các nhà nghiên cứu đã có lý do để tin rằng chúng có thể liên quan đến ung thư, trong khi những biến thể khác được phân bổ đều khắp bộ gen để cho phép phát hiện ra những vùng mới liên quan đến nguy cơ ung thư. Các nhà nghiên cứu trong mạng có thể sử dụng mảng chỉ với 40 đô la một mẫu.

Tiến sĩ Christopher Amos, nhà khoa học dữ liệu y sinh tại Đại học Y Baylor và Đại học Dartmouth, cho biết OncoArray là một dự án lớn mất nhiều năm và cần rất nhiều sự phối hợp.

“Chi phí đặc biệt thấp. Đó là một phần của động lực,” Tiến sĩ Amos nói.

Bằng cách hình thành một cộng tác lớn như vậy, Mạng OncoArray đã có thể phát triển một microarray mật độ cao được sản xuất với mức giá cho phép nghiên cứu quy mô lớn. Kế hoạch ban đầu cho mạng là kiểm tra 410.000 người cho hơn 500.000 điểm đánh dấu, nhưng số người được kiểm tra mảng đã vượt qua mục tiêu đó.

Các nghiên cứu báo cáo kết quả của OncoArray đã bắt đầu được xuất bản vào mùa hè năm ngoái và sẽ tiếp tục được xuất bản trong vài năm tới.

Tiến sĩ Amos cho biết: “Con chip này là một nguồn tài nguyên phi thường có thể được sử dụng để nghiên cứu tất cả các loại ung thư. Tiến sĩ Nelson cho biết các nhà dịch tễ học di truyền và bất kỳ nhà nghiên cứu nào “muốn điều tra đặc tính sinh học của nguy cơ ung thư” đều có thể sử dụng mảng này. Các nhà nghiên cứu cũng có thể sử dụng con chip này để xem có bao nhiêu bệnh ung thư trong các mô khác nhau trùng lặp về mặt di truyền.

Tiến sĩ Amos chỉ ra rằng Mạng OncoArray đã thúc đẩy sự phát triển công nghệ theo một cách bổ sung; số lượng mẫu lớn của dự án đã thôi thúc Illumina tạo ra một định dạng microarray mới có thể kiểm tra gấp đôi số mẫu DNA cùng một lúc so với định dạng trước đó—24 thay vì 12.

Hàng chục nhóm nghiên cứu đã đóng góp DNA để tạo kiểu gen bằng cách sử dụng chip OncoArray, vốn rất quan trọng để phát hiện các biến thể hiếm hơn. Chỉ riêng đối với bệnh ung thư phổi, các nhà nghiên cứu từ 30 dự án khác nhau đã đóng góp DNA của bệnh nhân, Tiến sĩ Amos lưu ý. DNA đã được thử nghiệm tại tám trung tâm xác định kiểu gen và dữ liệu từ các trung tâm xác định kiểu gen được tổng hợp và phân tích tại ba địa điểm trung tâm—Đại học Nam California, Đại học Dartmouth và Đại học Cambridge.

Theo truyền thống chia sẻ dữ liệu mở giữa các nhà nghiên cứu bộ gen, tất cả những người tham gia mạng đã đồng ý gửi kết quả nghiên cứu vào Cơ sở dữ liệu về kiểu gen và kiểu hình của NIH để cho phép truy cập dữ liệu công khai.

Bước tiếp theo

Tiến sĩ Nelson cho biết các nghiên cứu GAME-ON và OncoArray là “một cuộc săn tìm kho báu”. Lần đầu tiên họ đã liên kết hàng chục biến thể với nguy cơ phát triển ung thư, làm nổi bật các vùng trong bộ gen người trước đây chưa từng có liên quan đến nguy cơ ung thư.

Các biến thể rủi ro mới được tìm thấy bởi các nhà khoa học của GAME-ON và Mạng OncoArray nằm trong bộ gen. Các biến thể không được nhóm lại với nhau và một vài trong số chúng nằm trong gen. Tiến sĩ Chanock cho biết thay vào đó, hầu hết tất cả chúng đều nằm trong các vị trí của bộ gen có vẻ quan trọng đối với việc kiểm soát hoạt động của các gen.

Tiến sĩ Chanock cho biết các biến thể được tìm thấy thông qua GWAS cùng nhau có thể chiếm ít hơn một nửa nguy cơ mắc bệnh ung thư vú trong gia đình. Khi các đột biến hiếm gặp được thêm vào hỗn hợp, giờ đây có thể giải thích được 2/3 nguy cơ gia đình của phụ nữ mắc bệnh ung thư vú.

Tiến sĩ Chanock cảnh báo rằng vẫn còn nhiều điều phải hiểu về các biến thể mới được xác định có liên quan đến nguy cơ mắc các loại ung thư khác nhau, đồng thời lưu ý rằng các nhà nghiên cứu chỉ có thể giải thích chức năng của khoảng 5% các vùng.

Trong khi các nhà sinh học cố gắng hiểu các biến thể cụ thể ảnh hưởng như thế nào đến nguy cơ ung thư, thì các nhà dịch tễ học đang sử dụng kết quả từ các nghiên cứu của GAME-ON và OncoArray để phát triển các mô hình dự đoán nguy cơ ung thư ở từng cá nhân và đang bắt đầu thử nghiệm những dự đoán đó trong các nghiên cứu nhóm lớn.

Triển vọng có vẻ đặc biệt hứa hẹn để ước tính nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt và ung thư vú. Các thử nghiệm đang đánh giá xem hồ sơ di truyền có thể giúp cải thiện việc sàng lọc các bệnh ung thư này hay không.

Ví dụ, một nghiên cứu ở Vương quốc Anh đang đánh giá việc sử dụng hồ sơ rủi ro di truyền để quyết định ai nên được sàng lọc ung thư tuyến tiền liệt và diễn giải kết quả sàng lọc. Là một phần của một nghiên cứu lớn khác, các nhà nghiên cứu đang đánh giá liệu hồ sơ di truyền có thể giúp cải thiện việc sàng lọc ung thư vú hay không, Tiến sĩ Amos lưu ý.

Tiến sĩ Chanock gọi những loại nghiên cứu này là nỗ lực “phòng ngừa chính xác”. Ông nói, mục tiêu là điều trị ít hơn và can thiệp thành công hơn, có thể khi bệnh vẫn còn ở giai đoạn tiền ung thư.

Tiến sĩ Chanock cho biết: “Thời đại GWAS này rất thú vị. Nhưng, lặp lại Winston Churchill, ông nói, “Điều chúng ta có thể nói nhiều nhất là đó là sự kết thúc của sự khởi đầu, không phải sự khởi đầu của sự kết thúc. Chúng tôi có một chặng đường dài để đi.”