Trong một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu, sự kết hợp thuốc nhắm vào các khối u có đột biến gen cụ thể đã cải thiện kết quả cho bệnh nhân ung thư đường tiêu hóa (GI) hiếm gặp có đột biến.

Sự kết hợp, dabrafenib (Tafinlar) cộng với trametinib (Mekinist), thu nhỏ khối u ở bệnh nhân ung thư đường mật tiến triển và ung thư biểu mô tuyến của ruột non. Có rất ít phương pháp điều trị hiệu quả cho cả hai loại ung thư và khả năng sống sót lâu dài là rất thấp, đặc biệt đối với bệnh nhân ung thư đường mật.

36 bệnh nhân trong cuộc thử nghiệm đều có một đột biến gen cụ thể ở gen BRAF , được gọi là BRAF V600E. Zev Wainberg, MD, thuộc chương trình ung thư đường tiêu hóa tại UCLA, cho biết đột biến này được tìm thấy ở khoảng 15% trường hợp ung thư đường mật và ung thư biểu mô tuyến ở ruột non.

Dabrafenib chặn protein BRAF và trametinib ức chế MEK, một phân tử nằm trong cùng lộ trình truyền tín hiệu tế bào như BRAF. Các loại thuốc này đã được sử dụng cùng nhau trong phòng khám, đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) chấp thuận sử dụng kết hợp để điều trị cho bệnh nhân u ác tính, ung thư tuyến giáp bất sản và ung thư phổi không phải tế bào nhỏ có khối u BRAF đột biến V600E.

Kết quả thử nghiệm đã được trình bày vào ngày 16 tháng 11 tại một hội nghị chuyên đề về các mục tiêu phân tử và phương pháp điều trị ung thư do Tổ chức Nghiên cứu và Điều trị Ung thư Châu Âu, NCI và Hiệp hội Nghiên cứu Ung thư Hoa Kỳ tài trợ. Những phát hiện vẫn chưa được công bố.

Cho rằng những bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh ung thư đường mật có “tiên lượng rất xấu” và các lựa chọn điều trị hạn chế, Tiến sĩ Wainberg cho biết, “kết quả rất thuyết phục.”

Những phát hiện đầy hứa hẹn cho bệnh ung thư đường mật

Hiện tại, phương pháp điều trị đầu tiên cho bệnh ung thư đường mật là sự kết hợp của các loại thuốc hóa trị cisplatin và gemcitabine. Không có phương pháp điều trị tiêu chuẩn nào cho những bệnh nhân mắc bệnh ung thư tiến triển sau lần điều trị ban đầu, với hầu hết các phương pháp điều trị bậc hai thường cho thấy rất ít hiệu quả nếu có.

Thử nghiệm quốc tế giai đoạn 2 này, được gọi là ROAR, không tập trung vào một loại ung thư cụ thể. Thay vào đó, đó là “một thử nghiệm rổ,” Tiến sĩ Wainberg giải thích, bao gồm chín loại khối u hiếm gặp, trong đó tất cả các bệnh nhân đều có sự thay đổi phân tử giống nhau.

Thử nghiệm thu nhận những bệnh nhân mắc bệnh đã tiến triển bằng các phương pháp điều trị tiêu chuẩn. Tại hội nghị chuyên đề, ông đã báo cáo rằng 13 trong số 32 bệnh nhân được đánh giá mắc ung thư đường mật và 2 trong số 3 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến của ruột non đã giảm đủ kích thước khối u để được phân loại là đáp ứng khối u.

Những bệnh nhân bị ung thư đường mật tiến triển hoặc di căn như những người tham gia thử nghiệm thường sẽ sống sót thêm vài tháng nữa. Nhưng những người trong cuộc thử nghiệm đã sống sót trung bình là 12 tháng.

Ông cho biết các tác dụng phụ phổ biến nhất mà các bệnh nhân trong thử nghiệm gặp phải là mệt mỏi, sốt nhẹ và thay đổi công thức máu.

Ngày càng có nhiều mục tiêu phân tử tiềm năng đối với ung thư đường mật

Thử nghiệm có sự tham gia của các nhà nghiên cứu từ các trường đại học, tổ chức y tế và công ty dược phẩm ở tám quốc gia ở Châu Âu cũng như Hoa Kỳ. Tiến sĩ Wainberg cho biết thử nghiệm được thiết kế để đẩy nhanh quá trình phê duyệt của FDA, mặc dù số lượng bệnh nhân tương đối nhỏ có thể được đăng ký cho những khối u hiếm gặp này với đột biến BRAF . Ông lưu ý rằng mục tiêu là cho thấy hiệu quả với các nhóm bệnh nhân tương đối nhỏ, với độc tính trên toàn bộ nhóm được tính đến.

“Tỷ lệ đáp ứng mà họ mô tả chắc chắn là rất đáng khích lệ,” Tim Greten, MD, trưởng bộ phận bệnh ác tính đường tiêu hóa của Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI nhận xét. Ông lưu ý rằng các đặc điểm di truyền khác được tìm thấy trong một số trường hợp ung thư đường mật—đột biến trong gen IDH1 và IDH2 và gen hợp nhất FGFR —cũng đang được nghiên cứu như là mục tiêu phân tử tiềm năng để điều trị, với các thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra ở các giai đoạn khác nhau.

Tiến sĩ Greten cho biết: “Nghiên cứu này bổ sung kiến thức của chúng tôi và củng cố rằng bệnh nhân ung thư đường mật nên được giải trình tự khối u hoặc phân tích các thay đổi phân tử”. “Công việc này bổ sung một thay đổi phân tử mà chúng ta có thể nhắm mục tiêu về mặt trị liệu.”

Tiến sĩ. Wainberg và Greten ngần ngại nói một cách thuyết phục về những phát hiện về ung thư biểu mô tuyến của ruột non với số lượng rất nhỏ bệnh nhân mắc bệnh ung thư đó đã tham gia nghiên cứu. Tiến sĩ Wainberg cho biết cuộc thử nghiệm đã cố gắng tuyển dụng ít nhất 10 bệnh nhân cho từng loại ung thư hiếm gặp được nghiên cứu, nhưng các nhà điều tra chỉ có thể tuyển chọn 3 người mắc bệnh ung thư ruột non.

Nhắm mục tiêu BRAF trên các loại ung thư

Đột biến BRAF V600E dẫn đến sự thay thế một axit amin này bằng một axit amin khác trong protein BRAF. Sự thay đổi này làm cho protein trở nên hoạt động thái quá, điều khiển việc truyền tín hiệu quá mức thông qua MEK và các protein khác, đồng thời gây ra sự phát triển không kiểm soát của tế bào. Đột biến V600E chiếm 90% đột biến BRAF được tìm thấy trong tế bào ung thư.

Nghiên cứu trước đây, đặc biệt là trong khối u ác tính, cho thấy rằng ức chế MEK và BRAF thay đổi đồng thời hiệu quả hơn là ức chế riêng lẻ.

Tiến sĩ Wainberg cho biết: “Đối với một số loại ung thư, sự kết hợp này đã được chứng minh là tốt hơn so với chất ức chế BRAF đơn lẻ. Ông nói thêm, sử dụng liệu pháp kết hợp cũng có thể giúp ngăn ngừa các khối u phát triển kháng thuốc.

Ông lưu ý rằng kết quả đầy hứa hẹn đã thu được đối với bốn trong số chín nhóm bệnh nhân (nhóm) trong thử nghiệm. Sự chấp thuận của FDA đối với sự kết hợp thuốc dabrafenib–trametinib để điều trị ung thư tuyến giáp thể dị sản dựa trên kết quả từ thử nghiệm này. Nhóm cũng đã trình bày những kết quả đầy hứa hẹn với sự kết hợp này trong điều trị bệnh bạch cầu tế bào lông tại cuộc họp của Hiệp hội Huyết học Hoa Kỳ vào đầu tháng 12. (Xem hộp bên dưới.)

Tiến sĩ Wainberg nói: “Điều tôi hy vọng từ những phát hiện này và điều tôi nghĩ được hỗ trợ bởi dữ liệu là bệnh nhân có thể được kiểm tra bất kỳ lúc nào để xem liệu họ có đột biến BRAF hay không”. “Nếu họ làm như vậy, nên xem xét việc sử dụng các loại thuốc này.”