Ung thư tuyến tụy là một căn bệnh nguy hiểm nổi tiếng là kháng điều trị. Nhiều loại ung thư và hầu hết các bệnh ung thư tuyến tụy đều do đột biến gen có tên là KRAS , vì vậy các nhà nghiên cứu từ lâu đã tìm kiếm các loại thuốc ngăn chặn hoạt động của các protein KRAS đột biến được tạo ra từ những gen bị thay đổi này.

Tuy nhiên, cho đến gần đây, những nỗ lực phát triển các loại thuốc ngăn chặn tác động gây ung thư của các protein KRAS đột biến đã không thành công.

Giờ đây, kết quả từ một nghiên cứu mới trên chuột đã xác định được một loại thuốc thử nghiệm đầy hứa hẹn nhắm trực tiếp vào các khối u tuyến tụy với một đột biến KRAS cụ thể được gọi là G12D. Đột biến G12D là phổ biến nhất trong ung thư tuyến tụy, hiện diện ở khoảng 35% số người được chẩn đoán mắc bệnh.

Loại thuốc mới, được gọi là MRTX1133, đã thu nhỏ các khối u hoặc làm ngừng sự phát triển của chúng trong một số mô hình chuột mắc bệnh ung thư tuyến tụy ở người với các đột biến KRAS G12D, bao gồm một mô hình chuột biến đổi gen được gọi là KPC gần giống với bệnh ở người. Những phát hiện từ nghiên cứu do NCI tài trợ đã được công bố vào ngày 5 tháng 12 trên tạp chí Cancer Discovery .

MRTX1133 là loại thuốc ngăn chặn KRAS đầu tiên và là liệu pháp nhắm mục tiêu đầu tiên dưới bất kỳ hình thức nào, có kết quả đầy hứa hẹn như vậy trong các mô hình chuột mắc bệnh ung thư tuyến tụy, Ji Luo, Tiến sĩ, thuộc Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI, người không phải là bác sĩ, cho biết. tham gia vào nghiên cứu mới.

Tiến sĩ Luo cho biết: “Những phát hiện trên chuột KPC, được coi là mô hình chuột nghiêm ngặt nhất về ung thư tuyến tụy, khiến tôi lạc quan một cách thận trọng” rằng loại thuốc này có thể thu nhỏ khối u ở bệnh nhân ung thư tuyến tụy đột biến KRAS G12D.

Ben Stanger, MD, Ph.D., thuộc Trung tâm Ung thư Abramson của Đại học Pennsylvania, đồng tác giả cho biết: “Mô hình chuột KPC của bệnh ung thư tuyến tụy có khả năng kháng cao với mọi loại thuốc đã được thử nghiệm, rất giống với bệnh ở người. dẫn đầu nghiên cứu mới.

Với phương pháp điều trị MRTX1133, Tiến sĩ Stanger cho biết, “chúng tôi đã thấy các khối u co lại nhiều hơn bao giờ hết trong 10 năm thử nghiệm nhiều hợp chất” chống ung thư tuyến tụy ở những con chuột này.

Điều trị giúp các tế bào miễn dịch thâm nhập vào khối u tuyến tụy

Protein KRAS thường hoạt động giống như một công tắc bật-tắt. Để đáp ứng với một số tín hiệu nhất định, nó sẽ được kích hoạt và báo cho tế bào phát triển và phân chia. Khi các tín hiệu không còn nữa, nó sẽ tắt. Tuy nhiên, một số dạng KRAS đột biến, chẳng hạn như KRAS G12D, vẫn hoạt động ngay cả khi không có tín hiệu tăng trưởng, dẫn đến sự tăng trưởng tế bào không kiểm soát được.

Đột biến KRAS G12D hiện diện ở hơn 1/3 bệnh ung thư tuyến tụy, khoảng 1/10 bệnh ung thư đại trực tràng và ở một số loại ung thư khác.

Mặc dù việc phát triển các hợp chất liên kết hiệu quả với KRAS G12D đã được chứng minh là một thách thức, nhưng các nhà nghiên cứu tại Mirati Therapeutics, công ty phát triển MRTX1133, đã chỉ ra trong một nghiên cứu gần đây rằng loại thuốc này đặc biệt ngăn chặn hoạt động của dạng đột biến G12D của protein KRAS. Cũng trong nghiên cứu đó, loại thuốc này đã thu nhỏ các khối u trong mô hình chuột được tạo ra bằng cách cấy tế bào ung thư tuyến tụy của người vào chuột có hệ thống miễn dịch yếu.

Điều quan trọng, Tiến sĩ Luo cho biết, các mô hình ung thư tuyến tụy được sử dụng trong nghiên cứu mới có hệ thống miễn dịch nguyên vẹn, giống như hầu hết mọi người. Những mô hình này bao gồm những con chuột có khối u được tạo ra bằng cách cấy tế bào khối u tuyến tụy của chuột được nuôi cấy trong phòng thí nghiệm dưới da hoặc vào tuyến tụy, cũng như chuột KPC.

Tiến sĩ Stanger giải thích rằng chuột KPC được biến đổi gen để các khối u phát triển từ các tế bào tuyến tụy bình thường trở thành ung thư, “cách khối u phát triển tự nhiên [ở người], trái ngược với việc lấy các tế bào ung thư có sẵn và tiêm chúng vào chuột”.

Trong tất cả các mô hình này, nhóm của ông đã chỉ ra rằng MRTX1133 không chỉ ức chế sự phát triển của khối u tụy đột biến KRAS G12D mà còn gây ra những thay đổi trong môi trường xung quanh tế bào ung thư thông qua các tác động gián tiếp chưa được hiểu đầy đủ.

Tiến sĩ Stanger giải thích, một trong những điều khiến bệnh ung thư tuyến tụy trở nên khó điều trị là các tế bào khối u tạo ra một mạng lưới dày đặc các protein và tế bào không ung thư xung quanh chúng. Mạng lưới này, là một phần của môi trường vi mô khối u, giúp các tế bào khối u phát triển và làm suy yếu khả năng tấn công chúng của hệ thống miễn dịch.

Tiến sĩ Luo cho biết: Khi một phương pháp điều trị có hiệu quả cao trong việc tiêu diệt các tế bào khối u, “bạn thường kích hoạt một số kiểu tái cấu trúc môi trường vi mô khối u cũng như những thay đổi trong các tế bào miễn dịch là một phần của môi trường vi mô đó”.

Thật vậy, nhóm của Tiến sĩ Stanger đã phát hiện ra rằng việc ngăn chặn hoạt động KRAS G12D bằng MRTX1133 dẫn đến một số thay đổi trong môi trường vi mô khối u. Đáng chú ý nhất, ông nói, điều trị bằng MRTX1133 “cho phép các tế bào miễn dịch chống ung thư được gọi là tế bào T xâm nhập vào các khối u.” Ông giải thích rằng phát hiện này rất đáng khích lệ, “bởi vì điều đó có nghĩa là các tế bào T bây giờ có thể bắt đầu nhận ra các tế bào ung thư.”

Ngoài ra, khi nhóm nghiên cứu loại bỏ tế bào T khỏi chuột, họ phát hiện ra rằng các khối u không co lại nhiều khi đáp ứng với thuốc thử nghiệm và phát triển trở lại nhanh hơn sau khi ngừng điều trị.

Thử nghiệm MRTX1133 với chất ức chế trạm kiểm soát

Tiến sĩ Luo cho biết những phát hiện này cho thấy MRTX1133 giúp tranh thủ hệ thống miễn dịch để tấn công các khối u, tăng cường tác dụng của thuốc. Điều đó có thể có nghĩa là việc kết hợp thuốc với các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch – giúp tế bào T tiêu diệt tế bào ung thư – có thể làm cho nó hiệu quả hơn, ông nói.

Và “điều đó thật thú vị vì các chất ức chế trạm kiểm soát thường không hoạt động tốt [của bản thân chúng] đối với bệnh ung thư tuyến tụy,” Tiến sĩ Luo nói. Ông nói, nếu MRTX1133 cho phép các tế bào T chống ung thư và các tế bào miễn dịch khác di chuyển vào khối u, thì “điều đó tạo cơ hội cho một chất ức chế điểm kiểm soát xâm nhập và hoạt động tốt hơn”.

Trên thực tế, Tiến sĩ Stanger nói rằng ông và các đồng nghiệp của mình có kế hoạch tiếp theo là thử nghiệm sự kết hợp giữa MRTX1133 và thuốc trị liệu miễn dịch trên mô hình chuột của họ.

Các nghiên cứu trên chuột đã cho thấy kết quả đầy hứa hẹn đối với phương pháp kết hợp tương tự bằng cách sử dụng các loại thuốc ngăn chặn một dạng đột biến khác của KRAS, được gọi là G12C. Tiến sĩ Luo cho biết các thử nghiệm lâm sàng về liệu pháp kết hợp với thuốc ức chế KRAS G12C và thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch đã được tiến hành ở những bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ.

Tiến sĩ Luo cho biết, một lợi thế tiềm năng khác của việc kết hợp thuốc ức chế KRAS và thuốc ức chế điểm kiểm soát là những loại thuốc này “hoạt động thông qua các cơ chế hoàn toàn khác nhau”. “Vì vậy, bạn ít có khả năng bị kháng thuốc trong khối u có thể tránh được cả hai chiến lược điều trị cùng một lúc.”

Tuy nhiên, cả ông và Tiến sĩ Stanger đều nhấn mạnh, bước quan trọng tiếp theo đối với MRTX1133 sẽ là tự thử nghiệm nó ở những người bị ung thư tuyến tụy để đảm bảo nó an toàn.

Tiến sĩ Stanger cho biết: “Chúng tôi lạc quan rằng loại thuốc này và các loại thuốc khác nhắm vào KRAS đang được phát triển bởi nhiều công ty khác nhau sẽ được đưa vào thử nghiệm lâm sàng vào năm 2023.