Khi nói đến khối u ác tính, một loại ung thư da có khả năng gây chết người, không có sự bình đẳng giữa các giới tính sinh học. Khi khối u ác tính đã lan ra khỏi vị trí ban đầu (di căn), bệnh nhân nam không sống lâu như bệnh nhân nữ. Khối u ác tính ở nam giới cũng có nhiều khả năng trở nên kháng lại một số phương pháp điều trị thường được sử dụng cho căn bệnh này.

Một nghiên cứu mới phân tích các mẫu khối u ác tính từ những người được điều trị bằng liệu pháp nhắm mục tiêu ức chế protein BRAF và MEK có thể giúp giải thích tại sao: thụ thể androgen. Mức độ protein này trong các tế bào khối u đã tăng vọt trong quá trình điều trị bằng chất ức chế BRAF và MEK—đặc biệt là ở nam giới, nhưng cũng ở mức độ thấp hơn ở nữ giới.

Thụ thể androgen liên kết với các hormone gọi là androgen (chẳng hạn như testosterone), được tìm thấy ở nam giới ở mức độ cao hơn nhiều so với nữ giới. Nó góp phần trực tiếp vào sự phát triển và tăng trưởng của ung thư tuyến tiền liệt và là mục tiêu điều trị chính cho căn bệnh đó.

Trong nghiên cứu được công bố vào ngày 15 tháng 6 trên tạp chí Nature , nhóm nghiên cứu đã kết luận rằng việc truyền tín hiệu thông qua thụ thể androgen cũng có khả năng đóng một vai trò trong việc kháng trị liệu ở khối u ác tính.

Các nghiên cứu bổ sung trên mô hình chuột của khối u ác tính di căn đã tìm thấy sự khác biệt về khả năng sống sót dựa trên giới tính tương tự giữa nam và nữ giống như ở người. Sử dụng các mô hình chuột, các nhà nghiên cứu cũng phát hiện ra rằng việc ngăn chặn thụ thể androgen đã cải thiện thời gian sống của những con chuột đực và cái được điều trị bằng các liệu pháp nhắm mục tiêu này.

Một trong những nhà nghiên cứu của nghiên cứu, Tiến sĩ Timothy Heffernan, thuộc Trung tâm Ung thư MD Anderson của Đại học Texas, giải thích rằng nghiên cứu này có nhiều ý nghĩa. Những điều này bao gồm từ những cảnh báo tiềm năng về việc sử dụng các chất bổ sung testosterone ở những người đang điều trị khối u ác tính đến các chiến lược mới khả thi để cải thiện đáp ứng điều trị.

Tiến sĩ Heffernan nói: “Có rất nhiều tiềm năng, nhưng cần nhiều nghiên cứu hơn nữa để hiểu rõ hơn về tác động của tín hiệu hormone đối với phản ứng đối với cả liệu pháp nhắm mục tiêu và liệu pháp miễn dịch [trong khối u ác tính]”.

tín hiệu sinh tồn

Những cải tiến đáng kể trong việc hiểu vai trò của các protein BRAF và MEK trong khối u ác tính đã giúp cách mạng hóa phương pháp điều trị. Những protein này tạo thành một phần của con đường giao tiếp tế bào ảnh hưởng đến các chức năng quan trọng như phân chia tế bào và chết tế bào.

Sự kết hợp thuốc nhắm vào cả hai loại protein này đồng thời đã giúp kéo dài đáng kể sự sống sót của những người bị u ác tính tiến triển. Nhưng sự đề kháng điều trị hầu như luôn phát triển theo thời gian. Các nhà nghiên cứu đã nhận thấy rằng sức đề kháng này có xu hướng phát triển nhanh hơn ở nam giới.

Để xem xét kỹ hơn hiện tượng này, nhóm nghiên cứu đã nghiên cứu phản ứng điều trị của 51 bệnh nhân bị khối u ác tính di căn đã được điều trị bằng thuốc ức chế BRAF/MEK trong tối đa 12 tuần trước khi phẫu thuật.

Trong khi khối u ở 66% bệnh nhân nữ giảm hơn 90% trong quá trình điều trị, chỉ có 14% bệnh nhân nam giảm kích thước khối u tương tự. Sau 2 năm điều trị, 62% phụ nữ không bị ung thư tái phát, so với chỉ 34% ở nam giới.

Nhóm nghiên cứu đã lặp lại những so sánh này ở một số nhóm người khác mắc khối u ác tính di căn không thể phẫu thuật cắt bỏ và những người đã trải qua điều trị bằng thuốc ức chế BRAF/MEK. Trong hầu hết các nhóm này, bao gồm tổng cộng hơn 600 bệnh nhân, phụ nữ đã giảm kích thước khối u nhiều hơn và sống lâu hơn, cả khi bệnh không tiến triển và nhìn chung, so với nam giới.

Các mẫu lấy từ khối u của bệnh nhân trước và trong khi điều trị cho thấy nồng độ thụ thể androgen cao hơn trong khối u của bệnh nhân nam trong quá trình điều trị so với trước khi điều trị. Nhóm nghiên cứu giải thích rằng sự gia tăng biểu hiện thụ thể androgen nhỏ hơn nhiều đã được nhìn thấy trong các mẫu lấy từ bệnh nhân nữ, có thể là do họ có mức testosterone thấp hơn một cách tự nhiên.

Trong các phân tích tiếp theo ở nhóm bệnh nhân trải qua phẫu thuật sau khi điều trị bằng thuốc ức chế BRAF/MEK, mức độ thụ thể androgen trong khối u trước khi điều trị là tương tự nhau giữa những người có khối u giảm đáng kể và những người không có khối u. Nhưng các nhà nghiên cứu đã tìm thấy bằng chứng cho thấy những người có mức độ biểu hiện thụ thể androgen cao hơn trong khối u của họ trong quá trình điều trị có khả năng bị khối u phản ứng thấp hơn.

Kathleen Kelly, Tiến sĩ, thuộc Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI, giải thích: “Thụ thể androgen có thể được biểu hiện ở nam và nữ, trong nhiều loại mô khác nhau, mặc dù thông thường không có trong các tế bào phát sinh khối u ác tính. tham gia với nghiên cứu.

Nhưng điều này có thể thay đổi với sự căng thẳng của điều trị. Trong những điều kiện căng thẳng như vậy, “khi ung thư tiến triển, [biểu hiện gen] trở nên ‘dẻo’ hơn rất nhiều,” Tiến sĩ Kelly nói.

“Các tế bào có khả năng biểu hiện, theo một cách ngẫu nhiên, rất nhiều gen mà bình thường chúng không biểu hiện. Họ đang tìm cách thoát khỏi [điều trị], và tôi nghĩ điều đang xảy ra là những người quản lý để biểu hiện thụ thể androgen đã tìm ra một con đường thay thế” để phát triển, cô ấy giải thích.

San bằng sân chơi

Để xem xét kỹ hơn vai trò tiềm năng của thụ thể androgen trong việc kháng thuốc, nhóm nghiên cứu đã sử dụng một số mô hình chuột để phân biệt các phản ứng điều trị khác nhau giữa hai giới.

Bất kể mô hình được sử dụng là gì, khi nhóm nghiên cứu cấy khối u hắc tố ở người cho chuột và điều trị cho động vật bằng chất ức chế BRAF/MEK, họ nhận thấy kết quả tương tự như ở người: Khối u ở chuột đực phát triển nhanh hơn mặc dù được điều trị.

Khi nhóm nghiên cứu sử dụng công cụ chỉnh sửa gen CRISPR để xóa gen cho thụ thể androgen trong các tế bào khối u ác tính trước khi cấy chúng vào chuột, mọi thứ đã thay đổi. Cả chuột đực và chuột cái đều được hưởng lợi như nhau từ việc điều trị bằng chất ức chế BRAF/MEK, ngay cả khi được cho dùng testosterone để tăng tín hiệu thụ thể androgen.

Tiến sĩ Heffernan cho biết: “Điều này gợi ý cho chúng tôi rằng đó là thụ thể androgen và tín hiệu phụ thuộc vào androgen, gây ra tình trạng kháng thuốc ở nam giới.

Tiến sĩ Heffernan giải thích, cũng tương tự như kết quả nhìn thấy ở người, sự gia tăng biểu hiện thụ thể androgen của các tế bào khối u ác tính xảy ra trong quá trình—chứ không phải trước khi—điều trị, điều này cho thấy phản ứng thích nghi của các tế bào.

Các thí nghiệm bổ sung trên chuột đực và chuột cái, bao gồm một thí nghiệm liên quan đến enzalutamide (Xtandi), ngăn chặn tín hiệu androgen, dường như xác nhận vai trò của thụ thể trong việc kháng điều trị bằng thuốc ức chế BRAF và MEK.

Hiểu về “làm thế nào”

Nhóm nghiên cứu cho biết những kết quả này làm tăng khả năng hấp dẫn của việc bổ sung một loại thuốc ngăn chặn thụ thể androgen để điều trị bằng các chất ức chế BRAF/MEK.

Khi các nhà nghiên cứu tìm hiểu thêm về vai trò tiềm năng của thụ thể androgen trong các loại ung thư khác nhau, các thử nghiệm lâm sàng đã bắt đầu thử nghiệm việc bổ sung chất ức chế androgen vào các phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho ung thư thận, buồng trứng và ung thư vú, trong số những bệnh khác.

Tiến sĩ Heffernan cho biết việc sử dụng các chất ức chế BRAF/MEK cũng đang được nghiên cứu đối với các bệnh ung thư khác ngoài khối u ác tính, bao gồm ung thư tuyến giáp và ung thư phổi. Và sự kết hợp điều trị nhắm mục tiêu BRAF/MEK gần đây đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm phê duyệt để điều trị bất kỳ loại ung thư nào có đột biến cụ thể trong gen BRAF .

Tiến sĩ Heffernan cho biết: “Điều này cho thấy rằng các nghiên cứu của chúng tôi phải mở rộng ra ngoài khối u ác tính để nghiên cứu tác động của tín hiệu thụ thể androgen trên các khối u BRAF – [đột biến]”.

Tiến sĩ Kelly cho biết thêm: “Hiện tại, chính xác làm thế nào mà thụ thể androgen có thể khiến các khối u kháng lại các chất ức chế BRAF/MEK vẫn còn là một bí ẩn.

Tiến sĩ Heffernan cho biết, hiểu được “cách thức” cuối cùng có thể đề xuất các chiến lược để ngăn chặn tín hiệu của thụ thể androgen theo cách có mục tiêu hơn tùy thuộc vào loại ung thư. Ông nói thêm, công việc như vậy cũng có thể có ý nghĩa ngoài liệu pháp nhắm mục tiêu. Ví dụ, một nghiên cứu khác gần đây cho thấy tín hiệu của thụ thể androgen cũng có thể hạn chế hiệu quả của liệu pháp miễn dịch.

Ông nói: “Mục tiêu nghiên cứu của chúng tôi là xác định và khai thác các cơ chế tạo ra khả năng kháng thuốc đối với các liệu pháp miễn dịch và nhắm mục tiêu. Bởi vì những nghiên cứu bổ sung đó sẽ cho phép các nhà nghiên cứu “hiểu rõ hơn về cách điều trị tốt nhất cho bệnh nhân”.