Các nhà khoa học đã tìm thấy một lỗ hổng duy nhất trong một số khối u rhabdomyosarcoma có khả năng được nhắm mục tiêu bằng một loại thuốc thử nghiệm. Rhabdomyosarcoma là một loại ung thư hình thành trong mô cơ. Mặc dù nó có thể được chẩn đoán ở mọi lứa tuổi, nhưng nó chủ yếu ảnh hưởng đến trẻ em.

Ở một số người mắc bệnh rhabdomyosarcoma, hai protein trở nên hợp nhất với nhau, tạo ra một loại protein bất thường gọi là PAX3-FOXO1 thúc đẩy sự phát triển của tế bào ung thư.

Các khối u rhabdomyosarcoma có protein tổng hợp này phát triển và lan rộng nhanh hơn các khối u không có nó. Tuy nhiên, do hình dạng tương đối phẳng của protein tổng hợp nên các nhà khoa học gặp khó khăn trong việc tìm ra loại thuốc ngăn chặn nó.

Trong một nghiên cứu do NCI tài trợ, Jun Yang, MD, Ph.D., thuộc Bệnh viện Nghiên cứu Trẻ em St. Jude, và các đồng nghiệp của ông đã thử một cách tiếp cận khác: nhắm mục tiêu vào một đồng phạm của protein tổng hợp. Họ phát hiện ra rằng protein tổng hợp dựa vào một loại enzyme gọi là KDM4B để thúc đẩy sự phát triển và tồn tại của rhabdomyosarcoma.

Vì vậy, họ chuyển sang một loại thuốc được phát triển gần đây có tác dụng ngăn chặn hoạt động của KDM4B. Khi kết hợp với hóa trị liệu, thuốc ức chế KDM4B gần như loại bỏ được khối u rhabdomyosarcoma ở chuột, theo kết quả được công bố ngày 13 tháng 7 trên tạp chí Science Translational Medicine .

Marielle Yohe, MD, Ph.D., thuộc Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI, người không tham gia vào nghiên cứu, cho biết: “Điều mạnh mẽ về nghiên cứu nghiêm ngặt này là nó xác nhận KDM4 là chất phụ thuộc đối với rhabdomyosarcoma dương tính với phản ứng tổng hợp.

Nhưng trước khi phương pháp điều trị này được thử nghiệm ở trẻ em mắc bệnh rhabdomyosarcoma, “Tôi muốn biết thêm một chút thông tin,” Tiến sĩ Yohe nói.

Enzyme biểu sinh trong bệnh ung thư ở trẻ em

Mỗi năm, 350 trẻ em ở Hoa Kỳ được chẩn đoán mắc bệnh rhabdomyosarcoma. Tiến sĩ Yohe lưu ý rằng khoảng một phần ba số trẻ em đó có khối u dương tính với phản ứng tổng hợp.

Tiến sĩ Yang cho biết, mặc dù các phương pháp điều trị tiêu chuẩn (phẫu thuật, hóa trị và xạ trị) chữa khỏi hầu hết trẻ em mắc rhabdomyosarcoma âm tính, nhưng chúng không mang lại nhiều hy vọng cho những trẻ có khối u dương tính. Rhabdomyosarcoma dương tính với sự kết hợp rất hung dữ và thường lây lan khắp cơ thể.

Ông nói thêm, ngay cả đối với những trẻ mắc bệnh rhabdomyosarcoma dương tính với phản ứng tổng hợp vẫn sống sót, các phương pháp điều trị có thể gây ra những tác dụng phụ lâu dài nghiêm trọng như mất thính lực, các vấn đề về tim và ung thư thứ phát.

Ông nói: “Vì vậy, vẫn còn một thách thức lớn, ngay cả đối với những người sống sót.

Phòng thí nghiệm của Tiến sĩ Yang nghiên cứu biểu sinh, những thay đổi hóa học làm thay đổi cách DNA được gấp lại và đóng gói vào nhân tế bào, từ đó kiểm soát cách thức hoạt động của gen. Cụ thể hơn, nhóm nghiên cứu cách những thay đổi biểu sinh tương tác với những thay đổi di truyền để thúc đẩy sự phát triển và tăng trưởng của ung thư.

Tiến sĩ Yohe cho biết, các nghiên cứu trước đây do các nhà nghiên cứu NCI dẫn đầu đã chỉ ra rằng việc ngăn chặn các enzym biểu sinh đã thay đổi mạch lõi của rhabdomyosarcoma. Cô ấy nói thêm: “Đó [cách tiếp cận] đã được áp dụng cho rất nhiều bệnh ung thư ở trẻ em khác: u nguyên bào thần kinh, Ewing sarcoma và bệnh bạch cầu ở trẻ sơ sinh.

Một số nghiên cứu đã phát hiện ra rằng các protein tổng hợp trong các bệnh ung thư này dựa vào một họ enzym được gọi là KDM. Enzym KDM loại bỏ các dấu hiệu hóa học khỏi histone, protein mà DNA quấn xung quanh. Những dấu hiệu biểu sinh này ảnh hưởng đến mức độ chặt chẽ của DNA được quấn và gấp lại.

Với ý nghĩ đó, Tiến sĩ Yang và các đồng nghiệp của ông đã khám phá vai trò của các enzym KDM trong bệnh rhabdomyosarcoma dương tính với phản ứng tổng hợp.

Rhabdomyosarcoma dương tính với phản ứng tổng hợp cần KDM4B

Đầu tiên, các nhà nghiên cứu xem xét mức độ của các enzym KDM khác nhau trong các khối u rhabdomyosarcoma.

Họ đã tìm thấy mức KDM4B trong các khối u cao hơn so với trong mô cơ khỏe mạnh của những bệnh nhân có khối u dương tính với phản ứng tổng hợp và của những con chuột được thiết kế để phát triển rhabdomyosarcoma dương tính với phản ứng tổng hợp.

Ở chuột, khối u cơ vân được biến đổi gen để thiếu hoạt động KDM4B phát triển chậm hơn so với khối u cơ vân có hoạt động KDM4B bình thường.

Và trong các tế bào được nuôi cấy trong đĩa thí nghiệm, một loại thuốc ngăn chặn hoạt động của các enzym KDM4, bao gồm cả KDM4B, đã giết chết các tế bào rhabdomyosarcoma dương tính với phản ứng tổng hợp nhưng không giết chết các tế bào cơ khỏe mạnh. Enzyme KDM4 là một nhóm con của họ KDM.

Ở những con chuột được cấy ghép khối u rhabdomyosarcoma ở người, thuốc ức chế KDM4 làm chậm sự phát triển của khối u và kéo dài tuổi thọ của chuột so với giả dược. Thêm vào đó, những con chuột không giảm cân, cho thấy thuốc không gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng.

Kết hợp với hóa trị liệu tiêu chuẩn

Các nhà khoa học cũng đã thử nghiệm thuốc ngăn chặn KDM4 cùng với một cặp hóa trị liệu — vincristine cộng với irinotecan (Camptosar) — đây là phương pháp điều trị phổ biến cho trẻ em mắc bệnh sarcoma cơ vân tái phát sau liệu pháp ban đầu.

Một cách riêng biệt, cả hai phương pháp điều trị — cặp hóa trị liệu và thuốc ngăn chặn KDM4 — đều làm chậm sự phát triển của khối u. Nhưng cùng nhau, sự kết hợp ba loại thuốc đã loại bỏ hoàn toàn các khối u ở gần như tất cả những con chuột.

Tiến sĩ Yohe nói: “Tôi rất muốn được thấy nhiều nghiên cứu hơn về cơ chế giải thích tại sao [KDM4 -blocking drug] hoạt động hiệu quả với hóa trị. Cô ấy nói thêm: “Điều quan trọng là phải biết tại sao các loại thuốc lại phối hợp tốt với nhau để bạn có thể tận dụng điều đó một cách tốt nhất.

Tiến sĩ Yohe lưu ý rằng một thử nghiệm đang diễn ra đối với trẻ em mắc bệnh rhabdomyosarcoma đang khám phá một cách tiếp cận tương tự. Thử nghiệm đang thử nghiệm hóa trị liệu kết hợp với mocetinuler, một loại thuốc ngăn chặn các enzyme loại bỏ các dấu hiệu biểu sinh khác nhau khỏi protein histone.

Mở và đóng DNA

Vì vậy, làm thế nào để KDM4B và protein tổng hợp PAX3-FOXO1 phối hợp với nhau để thúc đẩy sự phát triển và sống sót của rhabdomyosarcoma?

PAX3-FOXO1 là một yếu tố phiên mã, có nghĩa là nó kích hoạt các gen cụ thể, trong khi KDM4B tạo ra các thay đổi biểu sinh để mở ra DNA được đóng gói chặt chẽ.

Các nhà nghiên cứu nhận thấy bằng cách mở ra DNA, KDM4B giúp protein tổng hợp tiếp cận và kích hoạt nhiều gen liên quan đến ung thư trong các tế bào sarcoma cơ vân. Nhưng thuốc ngăn chặn KDM4 ngăn KDM4B giải phóng DNA, do đó ngăn không cho protein tổng hợp kích hoạt các gen liên quan đến ung thư này.

Các nhà khoa học giải thích rằng nếu không có những gen liên quan đến ung thư này, các tế bào rhabdomyosarcoma không thể tồn tại.

Thuốc ức chế KDM4

Tiến sĩ Yang cho biết loại thuốc ngăn chặn KDM4 được sử dụng trong nghiên cứu có tên QC6352 là loại thuốc tốt nhất hiện có cho đến nay.

“Hầu hết các chất ức chế [KDM4] đều không có hiệu lực. Ông cho biết loại này rất mạnh và có tính chọn lọc, có nghĩa là nó chỉ chặn các enzyme dự kiến chứ không chặn các protein khác.

Tiến sĩ Yohe cho biết, một thập kỷ trước, không có loại thuốc nào nhắm vào enzyme KDM4. “Vì vậy, chỉ cần có một chất ức chế hiệu quả có sẵn dưới dạng thuốc viên là một vấn đề lớn.”

Tiến sĩ Yang cho biết thêm, một loại thuốc tương tự có tên QC8222 hiện đang được thử nghiệm lâm sàng trên những người bị ung thư ruột kết giai đoạn cuối.

Nhưng trước khi đưa QC6352 vào thử nghiệm lâm sàng cho trẻ em mắc bệnh sarcoma cơ vân, Tiến sĩ Yohe cho biết sẽ rất hữu ích nếu có thêm thông tin, chẳng hạn như thời gian co rút khối u kéo dài bao lâu và liệu thuốc có hoạt động trong các mô hình bệnh ung thư cơ vân khác hay không.

Tiến sĩ Yang và các đồng nghiệp của ông đang cố gắng tìm hiểu thêm về phương pháp điều trị tiềm năng này trong một số nghiên cứu trong phòng thí nghiệm đang diễn ra, bao gồm cả việc liệu QC6352 cộng với hóa trị liệu có thể ngăn chặn sự lây lan di căn của rhabdomyosarcoma dương tính ở chuột hay không.