Một số bệnh ung thư nguy hiểm nhất có đột biến ở gen gọi là KRAS . Sự phát triển gần đây của các loại thuốc có thể tiêu diệt tế bào ung thư bằng những đột biến này đã được coi là một bước đột phá lớn. Nhưng ở gần như tất cả các bệnh nhân, các khối u cuối cùng trở nên kháng lại các loại thuốc này và chúng ngừng hoạt động.

Hai nhóm nghiên cứu hiện đã phát triển một cách để khắc phục tình trạng kháng thuốc này có thể cho phép các loại thuốc nhắm mục tiêu KRAS — và có lẽ là các loại thuốc nhắm vào các protein gây ung thư đột biến khác trong tế bào ung thư — thực hiện nhiệm vụ kép như một liệu pháp miễn dịch.

Phương pháp mới tận dụng quá trình tự nhiên trong đó các tế bào phân hủy protein thành các mảnh gọi là peptide. Cả hai đội đều phát hiện ra rằng, do kết quả của quá trình này, các mảnh phân tử được hình thành khi thuốc nhắm mục tiêu KRAS liên kết với protein KRAS đột biến sẽ di chuyển lên bề mặt tế bào. Khi đó, nó có khả năng đánh dấu tế bào để hệ thống miễn dịch phá hủy.

Để giúp hệ thống miễn dịch nhận biết và phản ứng tốt hơn với các dấu hiệu này, cả hai nhóm đã thiết kế các loại thuốc kháng thể khóa các mảnh vỡ trên bề mặt tế bào ung thư. Khi đó, các loại thuốc kháng thể tuyển dụng hệ thống miễn dịch để tiêu diệt các tế bào ung thư.

Một trong những nghiên cứu, dẫn đầu bởi các nhà nghiên cứu tại Đại học California, San Francisco, đã xuất hiện vào ngày 12 tháng 9 trên tạp chí Cancer Cell . Nghiên cứu khác, dẫn đầu bởi các nhà nghiên cứu tại Trung tâm Ung thư Perlmutter tại NYU Langone Health, đã được công bố vào ngày 17 tháng 10 trên tạp chí Cancer Discovery .

Trong nghiên cứu của UCSF, các nhà nghiên cứu đã tạo ra một kháng thể giúp tiêu diệt các tế bào ung thư kháng lại một loại thuốc nhắm mục tiêu KRAS thử nghiệm được gọi là ARS1620.

Kevan Shokat, Tiến sĩ, của UCSF, người đồng lãnh đạo nghiên cứu cho biết, điều thú vị về phương pháp này là nó “kết hợp liệu pháp nhắm mục tiêu với liệu pháp miễn dịch”. “Thông thường, hai điều này không đi cùng nhau.”

Trong nghiên cứu của NYU Langone, nhóm nghiên cứu đã tạo ra một kháng thể giúp tiêu diệt các tế bào ung thư kháng lại thuốc nhắm mục tiêu KRAS–sotorasib (Lumakras) được phê duyệt gần đây.

Shohei Koide, Tiến sĩ, của NYU Langone, cho biết: “Ngay cả khi những thay đổi về gen và những thay đổi khác làm cản trở các liệu pháp nhắm mục tiêu, chúng vẫn thường gắn vào các protein mục tiêu của chúng trong các tế bào ung thư và phần đính kèm này có thể được sử dụng để đánh dấu các tế bào đó để tấn công liệu pháp miễn dịch. người đồng dẫn đầu nghiên cứu, cho biết trong một bản tin mới.

Ji Luo, Tiến sĩ, thuộc Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI, người không tham gia vào cả hai nghiên cứu, đã gọi phương pháp mới là “rất thông minh”. Tuy nhiên, Tiến sĩ Luo cảnh báo rằng đây là những nghiên cứu có bằng chứng về nguyên tắc và cần có nhiều nghiên cứu hơn trước khi phương pháp này có thể được thử nghiệm ở người.

Tuy nhiên, Tiến sĩ Luo cho biết, loại liệu pháp kết hợp này hứa hẹn sẽ tránh được tình trạng kháng thuốc nhắm mục tiêu KRAS. “Thật khó để các tế bào khối u thoát khỏi cả hai cơ chế điều trị đồng thời, bởi vì chúng hoạt động rất khác nhau.”

Giúp hệ thống miễn dịch nhìn thấy các khối u có protein KRAS đột biến

Đột biến trong gen KRAS gây ra khoảng một phần ba số ca ung thư. Một đột biến KRAS phổ biến, được gọi là G12C, được tìm thấy ở khoảng 13% những người mắc bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, 3% những người mắc bệnh ung thư đại trực tràng và 1% đến 3% những người mắc các khối u rắn khác.

KRAS tham gia vào việc kiểm soát cách tế bào phát triển và khả năng sống sót của chúng. Nó thường xoay vòng giữa trạng thái tắt và bật khi cần, nhưng đột biến G12C giữ KRAS ở trạng thái bật, kích hoạt sự phát triển của tế bào không kiểm soát được. Trong nhiều năm, các nhà nghiên cứu đã cố gắng phát triển các loại thuốc ngăn chặn protein KRAS bất thường gửi tín hiệu tăng trưởng nhưng không thành công.

Cuối cùng, gần một thập kỷ trước, Tiến sĩ Shokat và các đồng nghiệp của ông là những nhà nghiên cứu đầu tiên chỉ ra rằng có thể phát triển một loại thuốc có thể tự gắn vào protein KRAS G12C và vô hiệu hóa nó.

Năm ngoái, FDA đã phê duyệt chất ức chế KRAS đầu tiên, sotorasib, để điều trị cho những người mắc bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ có đột biến KRAS cụ thể này. Một số chất ức chế KRAS G12C khác đang được thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn cuối.

Tuy nhiên, không phải tất cả các khối u có đột biến KRAS G12C đều đáp ứng với các loại thuốc này. Và ngay cả những người có xu hướng nhanh chóng phát triển khả năng chống lại chúng.

Liệu pháp miễn dịch, sử dụng hệ thống miễn dịch để chống lại ung thư, đã được đề xuất như một phương pháp để khắc phục tình trạng kháng thuốc này. Tuy nhiên, các nghiên cứu kết hợp sotorasib với một loại liệu pháp miễn dịch được gọi là chất ức chế điểm kiểm soát đã phát hiện ra rằng phương pháp điều trị kết hợp này có thể dẫn đến các tác dụng phụ nghiêm trọng.

Đối với những nghiên cứu mới này, câu hỏi đặt ra là liệu liệu pháp miễn dịch có thể được khai thác theo một cách khác để nhắm mục tiêu cụ thể đến các tế bào khối u hay không. Cụ thể, cả hai đội đều muốn xem liệu thuốc nhắm mục tiêu KRAS đột biến có thể hoạt động như một hapten hay không, tức là một phân tử nhỏ có thể tạo ra phản ứng miễn dịch khi được gắn vào một phân tử lớn hơn, chẳng hạn như protein.

Tiến sĩ Shokat cho biết: “Chúng tôi nghĩ rằng nếu loại thuốc này trở thành một phần của protein và protein xuất hiện trên bề mặt tế bào, thì đó là thứ mà hệ thống miễn dịch có thể nhìn thấy.

Chiến lược giống nhau, cách tiếp cận khác nhau

Trong nghiên cứu của UCSF, các nhà nghiên cứu đã sử dụng ARS1620, đây là chất ức chế KRAS G12C xa nhất trong quá trình thử nghiệm khi họ bắt đầu nghiên cứu. Họ phát hiện ra rằng khi ARS1620 liên kết với protein KRAS đột biến bên trong tế bào ung thư, phân tử hoặc phức hợp thuốc-protein sẽ bị thoái hóa và một đoạn của cấu trúc thu được (được gọi là peptide haptenated) hiển thị trên bề mặt của tế bào ung thư. Khi đó, nó hoạt động như một ngọn hải đăng cho hệ thống miễn dịch.

Thông thường, hệ thống miễn dịch gặp khó khăn trong việc phân biệt giữa tế bào bình thường và tế bào ung thư, bởi vì những thay đổi khiến tế bào trở thành ung thư ẩn bên trong tế bào.

Charles Craik, Tiến sĩ, cũng của USCF và là một trong những nhà nghiên cứu chính của nghiên cứu cho biết: “[Cách tiếp cận này] tạo ra tín hiệu ‘ăn tôi’” cho hệ thống miễn dịch.

Sau đó, các nhà nghiên cứu đã thử nghiệm hàng tỷ kháng thể của con người và tìm thấy một kháng thể liên kết với peptide haptenated trên bề mặt tế bào. Họ đã sử dụng nó để tạo ra một loại kháng thể, được gọi là chất tham gia tế bào T đặc hiệu kép, để liên kết phức hợp trên tế bào ung thư với tế bào T, một loại tế bào miễn dịch, ở vùng lân cận của khối u.

Trong các thí nghiệm trong phòng thí nghiệm, kháng thể này đã giúp các tế bào T tìm và tiêu diệt các tế bào ung thư đột biến KRAS G12C được điều trị bằng ARS1620. Cách tiếp cận có hiệu quả cho dù các tế bào có kháng thuốc hay không.

Trong nghiên cứu của NYU, giống như trong nghiên cứu của UCSF, khi các tế bào ung thư đột biến KRAS G12C được điều trị bằng sotorasib, các mảnh của phức hợp KRAS–sotorasib đột biến di chuyển lên bề mặt tế bào. Tuy nhiên, nhóm nghiên cứu do Tiến sĩ Koide và Tiến sĩ Y khoa Benjamin G. Neel dẫn đầu đã thực hiện một cách tiếp cận hơi khác với loại thuốc kháng thể được thiết kế của họ, mà họ gọi là kháng thể HapImmune.

Kháng thể của chúng chỉ liên kết với phức hợp protein sotorasib–KRAS G12C trên bề mặt tế bào khi nó là một phần của phức hợp chuyên biệt khác, được gọi là phức hợp tương hợp mô chính, hay MHC. Các tế bào sử dụng phức hợp MHC để nói với hệ thống miễn dịch rằng những gì chúng đang biểu hiện là nguy hiểm và cần phải loại bỏ.

Trong các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm, kháng thể này đã tiêu diệt thành công các tế bào ung thư phổi có đột biến G12C KRAS kháng sotorasib.

Mở rộng sang các loại thuốc nhắm mục tiêu KRAS khác

Tiến sĩ Luo chỉ ra rằng một số vấn đề cần được giải quyết trong các nghiên cứu bổ sung cũng như trên động vật trước khi loại liệu pháp kháng thể này có thể được thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng.

Ông nói, một vấn đề là kháng thể được thiết kế lại được sử dụng trong nghiên cứu của UCSF không liên kết chặt chẽ với phức hợp protein-thuốc. Cần phải nắm chặt hơn để kháng thể có hiệu quả. Và trong các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm, Tiến sĩ Luo cho biết, kháng thể mà họ xác định được đã liên kết với phức hợp cũng như với thuốc trôi nổi tự do trong máu. Loại thứ hai có thể cản trở khả năng kháng thể liên kết với phức hợp protein-thuốc trên tế bào ung thư.

Tiến sĩ. Koide và Neel của NYU Langone cho thấy cách tiếp cận của họ có khả năng vượt qua thách thức này. Bởi vì các kháng thể HapImmune chỉ liên kết với phức hợp thuốc–KRAS G12C khi nó là một phần của MHC, chúng chỉ tấn công các tế bào ung thư và không liên kết với thuốc trôi nổi tự do. Trong nghiên cứu, kháng thể này đã tiêu diệt các tế bào ung thư kháng sotorasib ngay cả khi nồng độ sotorasib tương tự như những gì sẽ thấy ở bệnh nhân.

Nhóm UCSF cũng đang tìm cách khắc phục vấn đề ràng buộc và đang thử nghiệm phương pháp tiếp cận của họ với sotorasib và các loại thuốc khác nhắm vào KRAS đột biến. Ví dụ, họ đã xác định được các kháng thể nhận ra phức hợp protein được biến đổi sotorasib, bao gồm một kháng thể liên kết với phức hợp protein-thuốc nhưng không liên kết với chính thuốc.

Với những kháng thể đó, “đó là sự khác biệt gấp 350 lần về khả năng liên kết với thuốc tự do,” Tiến sĩ Craik nói.

Tuy nhiên, ông chỉ ra rằng phương pháp này sẽ không hiệu quả trong những trường hợp, ví dụ, các đột biến bổ sung trong gen ngăn thuốc liên kết với protein đột biến, cắt đứt khả năng hình thành phức hợp tạo ra tín hiệu ăn thịt của thuốc. .

Trong một bài xã luận đi kèm với nghiên cứu của UCSF, William A. Freed-Pastor, MD, Ph.D., và Andrew J. Aguirre, MD, Ph.D., của Viện Ung thư Dana-Farber, nói rằng điều quan trọng là phải xét nghiệm liệu các kháng thể có thể được kết hợp với các loại thuốc nhắm mục tiêu KRAS mà không gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng hay không.

Họ cũng lưu ý rằng các loại thuốc kháng thể có khả năng có thể được phát triển để nhắm mục tiêu đột biến ở các gen khác, điều này “mở ra một lĩnh vực mới thú vị cho việc khám phá thuốc”.

Như nghiên cứu của NYU cho thấy, điều đó đã xảy ra. Ngoài việc phát triển các kháng thể tiêu diệt các tế bào ung thư có đột biến KRAS đã được điều trị bằng các liệu pháp nhắm mục tiêu, nhóm NYU cũng đã phát triển các kháng thể tiêu diệt các tế bào ung thư được điều trị bằng các liệu pháp nhắm mục tiêu chống lại các protein thúc đẩy ung thư đột biến khác. Chúng bao gồm osimertinib (Tagrisso), nhắm đến các phiên bản đột biến của protein EGFR và thường được sử dụng để điều trị ung thư phổi và ibrutinib (Imbruvica), nhắm đến protein BTK bình thường và được sử dụng để điều trị bệnh bạch cầu và ung thư hạch.

Tiến sĩ Neel lưu ý rằng, với phương pháp trị liệu miễn dịch mới này, cũng có khả năng các loại thuốc nhắm mục tiêu không cần phải có khả năng tiêu diệt tế bào ung thư, mà chỉ có thể liên kết với mục tiêu của chúng.

Ông nói trong một thông cáo báo chí: “Một loại thuốc nhất định sẽ chỉ cần đánh dấu các tế bào ung thư chứ không phải ức chế hoàn toàn chúng. Điều đó sẽ mang lại “khả năng sử dụng thuốc với liều lượng thấp hơn” và giảm nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của tác dụng phụ.”